在持續(xù)了兩年多的新冠疫情之下，民眾對“核酸檢測”已耳熟能詳。作為“核酸檢測”的主力檢測技術(shù)--PCR即聚合酶鏈式反應(yīng)（Polymerase Chain Reaction），從上世紀八十年代的第一代普通PCR，到九十年代的第二代熒光定量PCR，迭代到如今的第三代數(shù)字PCR。同時，圍繞數(shù)字PCR賽道，各國產(chǎn)數(shù)字PCR企業(yè)融資信息紛至沓來，使人不得不停下腳步探尋究竟，緣何數(shù)字PCR成了“香餑餑”？
圖1 PCR發(fā)展簡史
驅(qū)動PCR技術(shù)迭代的核心因素是什么呢？每一代PCR技術(shù)的差異又體現(xiàn)在什么地方？第三代PCR技術(shù)的市場格局以及未來發(fā)展趨勢是什么？帶著這些問題我們做了相關(guān)的市場調(diào)研，希望借助此次調(diào)研，能更好地洞察市場新的變化趨勢。
未被滿足的客戶需求催生數(shù)字PCR市場
PCR技術(shù)實質(zhì)上是基于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，對特定核酸靶標進行體外擴增，從而將微量或痕量核酸樣本指數(shù)擴增至數(shù)百萬倍拷貝，滿足生命科學(xué)研究或臨床診斷應(yīng)用。
第一代普通PCR技術(shù)特點是采用瓊脂糖凝膠電泳對PCR產(chǎn)物進行終點檢測，實現(xiàn)定性分析。定性分析可以滿足初步的核酸檢測要求，但是無法對核酸靶標進行定量分析，從而限制了其應(yīng)用范圍。隨后第二代熒光定量PCR的誕生，部分解決了定量與定性分析兼而有之的特點。其通過在PCR反應(yīng)體系中加入熒光基團，利用熒光信號的積累實時監(jiān)控PCR反應(yīng)過程，最后利用擴增指數(shù)期的Ct值，從而實現(xiàn)了對基因靶標的的定量分析。熒光定量PCR的問世，極大地推動了核酸檢測在生命科學(xué)研究以及臨床診斷應(yīng)用的范圍。在生命科學(xué)領(lǐng)域，無論是基因表達研究、表觀遺傳研究還是單核苷酸多態(tài)性分析等，均能看見熒光定量PCR的身影。而在臨床診斷市場，眾多試劑開發(fā)廠家已經(jīng)推出基于熒光定量PCR法相關(guān)的檢測試劑盒，為生命健康護航。
在熒光定量PCR應(yīng)用已經(jīng)如此廣泛的情況下，緣何數(shù)字PCR仍然能橫空出世？核心點在于熒光定量PCR盡管為科研和臨床市場應(yīng)用提供了非常重要的檢測工具支撐，但仍然有尚未被滿足的客戶需求。
熒光定量PCR需要基于標準品制作的標準曲線進行定量，屬于相對定量，操作較為復(fù)雜，且終端用戶對其結(jié)果的重復(fù)性、靈敏性、精密度、分辨率、對PCR反應(yīng)抑制劑的耐受性等方面有更高的期待。
數(shù)字PCR通過將反應(yīng)體系進行有限稀釋至成千上萬的反應(yīng)單元中，實現(xiàn)了核酸靶標的單分子擴增。PCR擴增結(jié)束后，基于終點法對陽性液滴數(shù)和總液滴數(shù)進行計數(shù)，結(jié)合泊松分布原理，從而實現(xiàn)對起始樣本的絕對定量。其極大地簡化了操作步驟，并且大幅提高了檢測性能，尤其在低豐度或超低豐度的核酸檢測上（靈敏性可達0.001-0.0001%），其優(yōu)異的性能得到了終端用戶的廣泛認可。
全球市場發(fā)展趨勢
目前全球數(shù)字PCR的市場規(guī)模約1.5億-2.5億美元，約占熒光定量PCR市場規(guī)模（約20億美元）的10%，但增長趨勢明顯，有望逐步替代熒光定量PCR技術(shù)。目前國際市場有伯樂、賽默飛、凱杰、Stilla、羅氏等主要數(shù)字PCR玩家。
根據(jù)Mordor Intelliaence研究報告預(yù)測，2019-2024年全球qPCR和dPCR市場將以8.8%的年復(fù)合增長率增長，從2014年的41.13億美元增長到2024年的62.7億美元。其中，dPCR的增速更快達11.9%，將從2014年的4.75億美元，增長到2024年8.34億美元。這個預(yù)測沒有料及2020年新冠疫情的爆發(fā)，為PCR檢測帶來極大的市場。但其預(yù)測的發(fā)展趨勢仍有參考價值。
圖2 2017年-2024年dPCR全球增長情況預(yù)測
中國數(shù)字PCR市場發(fā)展趨勢
盡管國外有伯樂、凱杰、賽默飛等國際品牌，但是近年來國內(nèi)誕生的十余家數(shù)字PCR研發(fā)企業(yè)使這個市場迸發(fā)出新的生命力，諸如領(lǐng)航基因、新羿生物、銳訊生物、科維思、永諾生物、泛生子、思納福醫(yī)療等企業(yè)也開始與國外企業(yè)同臺競技。
一方面，2021年數(shù)字PCR賽道，國產(chǎn)品牌相繼多家宣布有單筆過億元融資，新羿生物、領(lǐng)航基因、思納福醫(yī)療等均是其中佼佼者。相信在資本市場的加持下，國產(chǎn)數(shù)字PCR品牌將會進一步提升研發(fā)實力，擴大市場份額。
另一方面，通過筆者對2021年全年網(wǎng)上公開的招投標結(jié)果數(shù)據(jù)（來自于中國政府采購網(wǎng)、易眾標、劍魚、招標雷達、乙方寶等第三方平臺）進行調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)在臨床醫(yī)療市場（產(chǎn)品需具備醫(yī)療器械注冊證）上，國產(chǎn)品牌已經(jīng)占據(jù)“半壁江山”以上，其中國產(chǎn)品牌領(lǐng)航基因表現(xiàn)尤為突出，占據(jù)了臨床30%以上的市場份額，在2021年聯(lián)勤保障部隊醫(yī)院集中采購中，單次中標了九臺數(shù)字PCR，打破之前單次采購三臺的紀錄，在國內(nèi)臨床市場力拔頭籌，銳訊生物、新羿生物和永諾生物等眾多國產(chǎn)品牌，整體在臨床市場也表現(xiàn)不俗。
圖3 2021年數(shù)字PCR中標結(jié)果統(tǒng)計
圖4 2021年臨床市場數(shù)字PCR中標結(jié)果統(tǒng)計
國產(chǎn)品牌的異軍突起，一方面反映了其高性價比，另一方面也反映了其強勁的研發(fā)創(chuàng)新力。其主要特點體現(xiàn)在以下幾個方面：
1、 檢測熒光通道。熒光通道數(shù)量的多寡影響樣本利用效率以及單次試驗成本。熒光通道數(shù)越多，則單次覆蓋的核酸靶標越多、試驗成本越低、樣本利用效率越高。以新冠檢測為例，目前金標準要求至少檢測病毒2個靶標（ORF1ab和N基因），因此熒光通道數(shù)至少為3個，則在使用中性價比較高。目前國際常規(guī)為2-4色熒光通道。近年來國產(chǎn)品牌加大投入，自主創(chuàng)新，在熒光通道上已研發(fā)升級至4-6色熒光通道，領(lǐng)航基因更是以七色熒光通道成為當下熒光通道數(shù)最多的數(shù)字PCR企業(yè)。
2、 芯片生成通量。芯片生成通量決定了單次上樣量。國內(nèi)外主要品牌單次芯片生成通量通常為8-16張。國產(chǎn)品牌在芯片生成通量上與國外品牌無顯著差異，部分國產(chǎn)品牌可達到單次32張芯片生成通量。
3、 儀器全自動化。自動化有助于降低人力成本，同時提高試驗精確度，規(guī)避由于手工操作環(huán)節(jié)帶來的結(jié)果偏差。部分國外品牌如賽默飛、羅氏等于2021年進博會期間推出了全自動數(shù)字PCR產(chǎn)品，國產(chǎn)品牌也提前布局，其中領(lǐng)航基因于2020年推出了全自動數(shù)字PCR體系構(gòu)建系統(tǒng)AP10和全自動液滴數(shù)字PCR系統(tǒng)AD16；同年，思納福醫(yī)療和達微生物也分別推出了其數(shù)字PCR一體機DQ-24和PCR儀OsciDrop。
4、 豐富的應(yīng)用場景。數(shù)字PCR技術(shù)的出現(xiàn)不是為了完全取代原有分子診斷技術(shù)，而是更好的補充和完善現(xiàn)有技術(shù)平臺。數(shù)字PCR為不同應(yīng)用場景下的多樣化核酸檢測需求提供了新的思路，尤其是在臨床檢測方面，在感染性疾病早期檢測、腫瘤的伴隨診斷、生殖遺傳篩查等領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。國產(chǎn)數(shù)字PCR企業(yè)在商業(yè)化應(yīng)用方面，也不斷“攻城略地”。新羿生物在新冠病毒檢測及腫瘤伴隨診斷方面開發(fā)了一系列試劑盒，并積極推進注冊臨床試驗；領(lǐng)航基因聚焦在血流感染（膿毒癥）及呼吸道感染領(lǐng)域，相繼推出了多款病原菌檢測試劑盒；銳訊生物聚焦于新冠病毒檢測，2020年其產(chǎn)品獲得FDA緊急授權(quán)。除此之外，在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，國產(chǎn)數(shù)字PCR企業(yè)針對食源性致病菌、鼠疫、蟲媒病毒等，也推出多種檢測試劑盒。
數(shù)字PCR作為當下最靈敏的核酸檢測技術(shù)，盡管目前國產(chǎn)數(shù)字PCR企業(yè)異軍突起，在臨床市場中實現(xiàn)了彎道超車，但未來仍然需要聚焦客戶需求，不斷夯實底層創(chuàng)新，同時在檢測成本、自動化、試劑盒申報注冊、出海國際化等方面不斷努力，提供更為卓越的解決方案。國際局勢，波譎云詭。在百年未有之大變局，實現(xiàn)中華民族的偉大復(fù)興，需要國內(nèi)企業(yè)瞄準技術(shù)高地，以爭分奪秒的精神，解決技術(shù)“卡脖子”的難題，不斷攻堅克難，自主創(chuàng)新，在與國際品牌的同臺競技中，彰顯中國實力。
